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天然薈萃 科學驗證／中草藥護肝保健食品搶鋒頭
# 1
肝炎主要由A、B、C、D、E等5種肝炎病毒所引起，其中，B型和C型肝炎對人類健康造成極大的威脅。無論是慢性肝炎或肝癌的罹患人口都有逐年成長的趨勢，顯示肝病至今仍是影響人類健康的主要疾病之一，其中，以亞洲地區罹患肝病的人口最多。
全世界約有三分之一的人口（約20億人）感染B型肝炎，其中，3.5億人口屬於慢性患者，每年約有100萬人死於B型肝炎相關的疾病（包含：肝硬化和肝癌）。肝癌是世界上重要的癌症之一，其中，約有75％的肝癌是由B型肝炎所引起。
根據世界衛生組織估計，全球約有3％人口（約1.7億人）感染C型肝炎，其中，有1.3億人為慢性患者。在台灣，B型肝炎帶原者約有300多萬人，成年人約每5人就有1人帶原，至於C型肝炎帶原者則約有40~50萬人。
全球第一個對新生兒注射B肝疫苗的國家
台灣從民國73年起，推動B型肝炎疫苗注射，成為全球第一個對新生兒注射B肝疫苗的國家。我國新生兒一出生都需接種B型肝炎疫苗，使身體產生抗體，減少B肝病毒所產生的肝炎、肝硬化等疾病的發生率，目前，台灣25歲以下國民的B肝帶原率，已大幅降低至1.5％以下。
每年台灣因肝病死亡的人數共約12,000人，其中，因慢性肝病及肝硬化而死亡的人數約有5,000人，因肝癌而導致死亡的人數，每年約有7,000多人，其中，男性肝癌死亡的人數約為女性的2.5倍。
有鑑於西藥療效未盡令人滿意，加上副作用的風險和藥價高等因素，使得現在有越來越多民眾採用中草藥相關產品進行養生、保健，甚至疾病治療。
根據De Smet PAGM等人的調查研究顯示，一般人相信，中草藥（或植物藥）是天然、溫和和安全的藥物，價格也相對便宜，因此，近年來，歐美地區使用植物藥的人口有顯著增加的趨勢，且約有65％以上的肝病患者曾採用中草藥相關產品。中華民族使用植物藥治療肝病已經有一段歷史，至於藥效的科學證據在此作個簡單的回顧。
植物來源的護肝健康食品占80％
行政院衛生署食品藥物管理局對健康食品的護肝功能評估方法，係針對化學性肝損傷進行護肝功能的動物評估。
主要是以四氯化碳（CCl4）誘導大（小）白鼠慢性肝損傷的動物實驗模式，探討不同試驗樣品的處理，對於大（小）白鼠慢性肝損傷的影響。此外，未來陸續將病毒性、酒精性肝損傷護肝功能的評估方法納入，以增強護肝功能評估的完整性。
近年來，台灣廠商發展不少護肝用健康食品，根據對化學性肝損傷進行護肝功能的動物評估，自民國90年起，行政院衛生署陸續核准20項的護肝用健康食品認證。
其中，除了以胺基酸為主的優酪乳和蜆精外，其餘16項（占80％）皆為植物來源的健康食品，其主要植物來源保健成分包含：三帖類、多醣體、甘草素、香菇菌絲體萃取物、類黃酮、總多酚、花青素、靈芝酸、人參皂甘、芝麻素等。
此16項健康食品，根據動物試驗結果，對四氯化碳誘發大鼠肝臟的損傷具有降低血清GOP、GPT值的效用。
中草藥新藥治療肝病有譜？
由於，肝病被視為「國病」，因此，許多廠商將產品開發朝向商機可觀的肝病的方向發展，使得肝病治療、保健與診斷方面的產品成果斐然。
例如，工研院生醫所近年來在經濟部技術處的經費支持下，亦投入中草藥新藥開發計畫，致力於肝病、氣喘和痛風治療新藥的開發。在肝病方面，開發完成「抗B型肝炎中草藥新藥BMEC-101」，並與國內相關研究機構合作建立與B型肝炎相關的實驗動物系統。
BMEC-101係由單一的台灣植物萃取而得，其體外實驗發現具有抑制B型肝炎表面抗原、e抗原、病毒繁殖和抗發炎的作用，且對肝安能（lamivudine）產生抗藥性的病毒株仍有效。
BMEC-101目前已申請美國、台灣和中國大陸等地的專利，亦完成GLP毒理和安全藥理試驗，於2005年，技術移轉給三晃生技公司，同年12月，通過美國FDA核准進行臨床試驗（US FDA 第73948號IND）。
此外，工研院生醫所也進行肝臟保健相關產品的開發，並取得行政院衛生署健康食品認證，其他如抗纖維化產品等亦完成動物實驗，並申請專利。
國內廠商相繼投入開發
國內發展生技多年，民間企業紛紛以植物藥新藥為重點，尤其是肝病相關的植物藥，並前往美國申請臨床試驗許可，希望藉由國際法規的認可，為後續的市場開拓加分。
台灣卜蜂公司前董事長游汝謙，從台中榮民總醫院取得一項植物新藥ZC008後，發現未來商機無限，因此，成立金銥生技向美國FDA提出IND（試驗中新藥）申請，希望在2010年，搶攻全球抗肝炎藥物每年數十億美元市場。
金銥生技的ZC008為100％的天然中草藥成分，具有保肝作用，且無明顯副作用。ZC008的短期目標為肝功能保健食品，長期目標為發展成抗肝纖維化的新藥。
泰宗生技的TCM-700C為一種C肝輔療劑，該公司從2003年開始投入開發，2004年針對C肝Type 1，申請美國FDA植物藥Phase II研究的IND，2007年，進入Phase II臨床試驗。
懷特新藥技轉工研院的CAT701，日前亦取得高醫的IRB（醫學研究倫理委員會）核准和衛生署的IND。善笙生技的Hepasim，以抗發炎作用為主，可抗HCV（C 型肝炎病毒），且有抗纖維化活性，2009年2月進行二個IRB。
肝病植物藥的人體臨床試驗成果
仍未可知？
由歐洲和美國的調查證實，近幾年使用植物藥的情況有明顯增加的趨勢，而且有65％以上的肝病病人使用中草藥相關產品，如：德國用於治療慢性肝病的水飛薊（silymarin）產品消售額即達1.8億美元。
這些應用於肝病的草藥和植物來源產品為取得其科學證據，陸續進行人體臨床試驗。光是美國NIH （美國國家衛生研究院，the U.S. National Institutes of Health）的人體臨床試驗網站（www.clinicaltrials.gov），即包含95,779個臨床試驗，遍及全美50州和世界174個國家。
根據此網站的資料庫顯示，與肝病相關的營養補充品（Dietary Supplementary）人體臨床試驗共483件（表1），其中，屬於植物性來源者有類黃酮17件、草藥和植物性來源29件和部分的其他營養補充品9件，共約65件（占營養補充品13.5％），其細部項目如表2。
除了表2所列與肝病有關的植物性來源產品的臨床試驗項目，尚可在美國臨床試驗網站找出與肝病有關的3件小柴胡湯（其中1件已被擱置，1件已完成和1件尚未招募）和1件甘草素（glycyrrhizin，尚未招募）的人體臨床試驗。
水飛薊的臨床試驗 成果不彰？
表3顯示，以silymarin （為乳薊Milk Thistle的主要活性成分）的臨床試驗件數最多，有13件，因此，在此予以特別的介紹。
乳薊（Milk Thistle）是一種北美的野草，是美國隨處可見的雛菊科的植物，有鋸齒狀邊緣的深綠色光亮葉片和紅紫色的花朵，植物學名為「Silybum marianum」。
1968年，科學家發現由乳薊可萃取出silibinin， silidianin和silicristin三種類黃酮(flavonoids)，為在in vitro和動物實驗上，具有護肝功能（尤其抗肝纖維化）的成分，統稱為水飛薊(silymarin)，其中，Silibinin (又稱作silybin)是silymarin的主要活性成分。
歐美各國曾進行120多項與水飛薊相關的研究，尤其是德國。根據Bradly等人的研究，取9個有關silymarin在慢性肝病的高品質臨床研究（Jadad score≧3）進行統合分析（meta-analysis），其結果列示於表3。
由表3的結果顯示，與安慰組相比，Silymarin處理組的死亡率的整體勝算值（odds ratio）只有0.8（CI 0.5-1.5; =0.6）。同時，也顯示出二組之間在肝酵素活性、albumin量或前凝血素時間上，並無明顯差異，而且，對肝病病人的肝組織也無改善之處。
由於，臨床研究病人數、治療期間和追蹤的不足，再加上纖維化終點(end points)的定義不甚明確，使得silymarin缺乏確實的臨床證據，導致目前仍無法被推薦為治療肝病的藥物。
中草藥和西藥論症和辨症方式不同
中草藥使用的普遍性正逐漸增加中，尤其是肝病病人用中草藥作為自我醫療（self-medication）的藥物。
有些中草藥在體外或動物試驗的結果，表現出的生化活性證實，具有更進一步研究與臨床試驗的潛力。但迄至目前為止，仍未有一種中草藥可明確地被推薦為治療肝病用，其主要原因在於臨床試驗方法，以致仍未發現有對某種肝病治療效果評估的良好臨床試驗模式。
另外，值得一提的是，現在中草藥所進行的臨床試驗，都是依照歐美國家的西藥的臨床試驗模式，但中草藥和西藥的論症和辨症的方式完全不同，是否可採取同樣的臨床試驗模式，值得商確。
華人在中草藥的領域應比西方人熟悉，應自行在此領域創造出合適的臨床試驗模式，使歐美國家遵循此模式，不過，這都需要有政府的大力支持。
【完整內容請見《生技與醫療器材報導月刊》12月號】
全世界約有三分之一的人口（約20億人）感染B型肝炎，其中，3.5億人口屬於慢性患者，每年約有100萬人死於B型肝炎相關的疾病（包含：肝硬化和肝癌）。肝癌是世界上重要的癌症之一，其中，約有75％的肝癌是由B型肝炎所引起。
根據世界衛生組織估計，全球約有3％人口（約1.7億人）感染C型肝炎，其中，有1.3億人為慢性患者。在台灣，B型肝炎帶原者約有300多萬人，成年人約每5人就有1人帶原，至於C型肝炎帶原者則約有40~50萬人。
全球第一個對新生兒注射B肝疫苗的國家
台灣從民國73年起，推動B型肝炎疫苗注射，成為全球第一個對新生兒注射B肝疫苗的國家。我國新生兒一出生都需接種B型肝炎疫苗，使身體產生抗體，減少B肝病毒所產生的肝炎、肝硬化等疾病的發生率，目前，台灣25歲以下國民的B肝帶原率，已大幅降低至1.5％以下。
每年台灣因肝病死亡的人數共約12,000人，其中，因慢性肝病及肝硬化而死亡的人數約有5,000人，因肝癌而導致死亡的人數，每年約有7,000多人，其中，男性肝癌死亡的人數約為女性的2.5倍。
有鑑於西藥療效未盡令人滿意，加上副作用的風險和藥價高等因素，使得現在有越來越多民眾採用中草藥相關產品進行養生、保健，甚至疾病治療。
根據De Smet PAGM等人的調查研究顯示，一般人相信，中草藥（或植物藥）是天然、溫和和安全的藥物，價格也相對便宜，因此，近年來，歐美地區使用植物藥的人口有顯著增加的趨勢，且約有65％以上的肝病患者曾採用中草藥相關產品。中華民族使用植物藥治療肝病已經有一段歷史，至於藥效的科學證據在此作個簡單的回顧。
植物來源的護肝健康食品占80％
行政院衛生署食品藥物管理局對健康食品的護肝功能評估方法，係針對化學性肝損傷進行護肝功能的動物評估。
主要是以四氯化碳（CCl4）誘導大（小）白鼠慢性肝損傷的動物實驗模式，探討不同試驗樣品的處理，對於大（小）白鼠慢性肝損傷的影響。此外，未來陸續將病毒性、酒精性肝損傷護肝功能的評估方法納入，以增強護肝功能評估的完整性。
近年來，台灣廠商發展不少護肝用健康食品，根據對化學性肝損傷進行護肝功能的動物評估，自民國90年起，行政院衛生署陸續核准20項的護肝用健康食品認證。
其中，除了以胺基酸為主的優酪乳和蜆精外，其餘16項（占80％）皆為植物來源的健康食品，其主要植物來源保健成分包含：三帖類、多醣體、甘草素、香菇菌絲體萃取物、類黃酮、總多酚、花青素、靈芝酸、人參皂甘、芝麻素等。
此16項健康食品，根據動物試驗結果，對四氯化碳誘發大鼠肝臟的損傷具有降低血清GOP、GPT值的效用。
中草藥新藥治療肝病有譜？
由於，肝病被視為「國病」，因此，許多廠商將產品開發朝向商機可觀的肝病的方向發展，使得肝病治療、保健與診斷方面的產品成果斐然。
例如，工研院生醫所近年來在經濟部技術處的經費支持下，亦投入中草藥新藥開發計畫，致力於肝病、氣喘和痛風治療新藥的開發。在肝病方面，開發完成「抗B型肝炎中草藥新藥BMEC-101」，並與國內相關研究機構合作建立與B型肝炎相關的實驗動物系統。
BMEC-101係由單一的台灣植物萃取而得，其體外實驗發現具有抑制B型肝炎表面抗原、e抗原、病毒繁殖和抗發炎的作用，且對肝安能（lamivudine）產生抗藥性的病毒株仍有效。
BMEC-101目前已申請美國、台灣和中國大陸等地的專利，亦完成GLP毒理和安全藥理試驗，於2005年，技術移轉給三晃生技公司，同年12月，通過美國FDA核准進行臨床試驗（US FDA 第73948號IND）。
此外，工研院生醫所也進行肝臟保健相關產品的開發，並取得行政院衛生署健康食品認證，其他如抗纖維化產品等亦完成動物實驗，並申請專利。
國內廠商相繼投入開發
國內發展生技多年，民間企業紛紛以植物藥新藥為重點，尤其是肝病相關的植物藥，並前往美國申請臨床試驗許可，希望藉由國際法規的認可，為後續的市場開拓加分。
台灣卜蜂公司前董事長游汝謙，從台中榮民總醫院取得一項植物新藥ZC008後，發現未來商機無限，因此，成立金銥生技向美國FDA提出IND（試驗中新藥）申請，希望在2010年，搶攻全球抗肝炎藥物每年數十億美元市場。
金銥生技的ZC008為100％的天然中草藥成分，具有保肝作用，且無明顯副作用。ZC008的短期目標為肝功能保健食品，長期目標為發展成抗肝纖維化的新藥。
泰宗生技的TCM-700C為一種C肝輔療劑，該公司從2003年開始投入開發，2004年針對C肝Type 1，申請美國FDA植物藥Phase II研究的IND，2007年，進入Phase II臨床試驗。
懷特新藥技轉工研院的CAT701，日前亦取得高醫的IRB（醫學研究倫理委員會）核准和衛生署的IND。善笙生技的Hepasim，以抗發炎作用為主，可抗HCV（C 型肝炎病毒），且有抗纖維化活性，2009年2月進行二個IRB。
肝病植物藥的人體臨床試驗成果
仍未可知？
由歐洲和美國的調查證實，近幾年使用植物藥的情況有明顯增加的趨勢，而且有65％以上的肝病病人使用中草藥相關產品，如：德國用於治療慢性肝病的水飛薊（silymarin）產品消售額即達1.8億美元。
這些應用於肝病的草藥和植物來源產品為取得其科學證據，陸續進行人體臨床試驗。光是美國NIH （美國國家衛生研究院，the U.S. National Institutes of Health）的人體臨床試驗網站（www.clinicaltrials.gov），即包含95,779個臨床試驗，遍及全美50州和世界174個國家。
根據此網站的資料庫顯示，與肝病相關的營養補充品（Dietary Supplementary）人體臨床試驗共483件（表1），其中，屬於植物性來源者有類黃酮17件、草藥和植物性來源29件和部分的其他營養補充品9件，共約65件（占營養補充品13.5％），其細部項目如表2。
除了表2所列與肝病有關的植物性來源產品的臨床試驗項目，尚可在美國臨床試驗網站找出與肝病有關的3件小柴胡湯（其中1件已被擱置，1件已完成和1件尚未招募）和1件甘草素（glycyrrhizin，尚未招募）的人體臨床試驗。
水飛薊的臨床試驗 成果不彰？
表3顯示，以silymarin （為乳薊Milk Thistle的主要活性成分）的臨床試驗件數最多，有13件，因此，在此予以特別的介紹。
乳薊（Milk Thistle）是一種北美的野草，是美國隨處可見的雛菊科的植物，有鋸齒狀邊緣的深綠色光亮葉片和紅紫色的花朵，植物學名為「Silybum marianum」。
1968年，科學家發現由乳薊可萃取出silibinin， silidianin和silicristin三種類黃酮(flavonoids)，為在in vitro和動物實驗上，具有護肝功能（尤其抗肝纖維化）的成分，統稱為水飛薊(silymarin)，其中，Silibinin (又稱作silybin)是silymarin的主要活性成分。
歐美各國曾進行120多項與水飛薊相關的研究，尤其是德國。根據Bradly等人的研究，取9個有關silymarin在慢性肝病的高品質臨床研究（Jadad score≧3）進行統合分析（meta-analysis），其結果列示於表3。
由表3的結果顯示，與安慰組相比，Silymarin處理組的死亡率的整體勝算值（odds ratio）只有0.8（CI 0.5-1.5; =0.6）。同時，也顯示出二組之間在肝酵素活性、albumin量或前凝血素時間上，並無明顯差異，而且，對肝病病人的肝組織也無改善之處。
由於，臨床研究病人數、治療期間和追蹤的不足，再加上纖維化終點(end points)的定義不甚明確，使得silymarin缺乏確實的臨床證據，導致目前仍無法被推薦為治療肝病的藥物。
中草藥和西藥論症和辨症方式不同
中草藥使用的普遍性正逐漸增加中，尤其是肝病病人用中草藥作為自我醫療（self-medication）的藥物。
有些中草藥在體外或動物試驗的結果，表現出的生化活性證實，具有更進一步研究與臨床試驗的潛力。但迄至目前為止，仍未有一種中草藥可明確地被推薦為治療肝病用，其主要原因在於臨床試驗方法，以致仍未發現有對某種肝病治療效果評估的良好臨床試驗模式。
另外，值得一提的是，現在中草藥所進行的臨床試驗，都是依照歐美國家的西藥的臨床試驗模式，但中草藥和西藥的論症和辨症的方式完全不同，是否可採取同樣的臨床試驗模式，值得商確。
華人在中草藥的領域應比西方人熟悉，應自行在此領域創造出合適的臨床試驗模式，使歐美國家遵循此模式，不過，這都需要有政府的大力支持。
【完整內容請見《生技與醫療器材報導月刊》12月號】
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